Mayo Clinic生物医学发现中心研究 - 饿死癌症

十岁那年,露丝卢普博士告诉父亲她可以治愈癌症。

Mayo Clinic生物医学发现中心癌症研究员鲁普博士笑着说:“ 我当时可能不知道癌症是什么。” 但是如果卢普博士小时候不知道癌症是什么的话,现在她的确知道了。 为一名乳腺癌研究人员20年,作为疾病幸存者的八年,卢普博士是癌症的老兵。

美国国家癌症研究所的数据显示,今天,美国将近40%的人将被诊断为癌症。

“我的意思是,想想这个房里的人数,”她说,当我们坐在一个满室医生和研究人员的食堂。 “这里头有多少人患有癌症或将患有癌症, 想了这真令人忧心。”

这种未得到满足的需求和对科学的热情促使卢普博士和她的Mayo Clinic同事发现了新的癌症治疗方法。而在美国范围内,他们正在研究一个有前景的概念:让癌症挨饿的药物。

露丝卢普博士

 

火上加油

在人体内,每个细胞就像一个工厂。它有输入营养物质的管道,加工原材料的机器,以及细胞需要的产品,如能源的输出管道。人体内的大部分细胞分裂或成长速度缓慢。它们对日常饮食所提供的营养非常满意。但癌细胞是不同的。他们需要更多的管道来推动其不正常的增长。正是这种进展 - 癌症发展前的代谢变化 - 使卢普博士执迷长达二十年。

具体来说,让她执迷的是癌症如何使用脂肪。

人体使用的脂肪是脂肪酸的形式。脂肪酸是储存能量的长链碳原子。它们由酶制成,从脂肪酸合成酶开始。脂肪酸合成酶就像三维装配线,将碳和碳连接成脂肪酸。这个过程越经常发生,细胞对生长和分裂的能量和材料就越多。

对于癌细胞来说,这是促进转移和生长的盛宴。

为了阐明脂肪酸合成酶在癌症中的作用,卢普博士和她的研究小组证实,大多数癌症组织的酶水平都升高 - 不仅仅是乳腺癌。他们也发现了一个更不祥的现象。

卢普博士说:“我们确定表达脂肪酸合成酶的肿瘤往往更具侵袭性。而且因为他们更有侵略性,所以整体患者生存率更低。”

让癌症挨饿

为了检查脂肪酸合成酶在癌细胞中的起因和作用,研究人员决定阻断酶的作用,看看细胞中发生了什么变化。 在他们的实验中,当细胞活性较少的脂质可用时,肿瘤生长和分裂减慢。 最终,研究小组确定,如果没有快节奏的脂肪酸代谢,癌细胞的总体代谢会以多种方式减弱,最终启动细胞的“受控死亡”过程。 同时也向卢普博士建议了进一步的治疗机会。

HER2阳性乳腺癌有一个有效的药物治疗。但是,随着时间的推移,肿瘤细胞可能会变得有抵抗力,再次增长和分裂。卢普博士和她的团队知道,阻断脂肪酸的产生削弱了肿瘤细胞。他们现在想知道是否它可能会削弱癌细胞,使它们再次对药物产生反应。而它的确做到了。阻断脂肪酸合成酶使肿瘤细胞在细胞,组织和小鼠中恢复对原来的治疗的反应。

从发现到临床试验

卢普博士和她的团队的基础科学研究引导了新的脂肪酸合成酶抑制剂和一期临床试验的药物开发合作。在进行这项试验的同时,卢普博士与Mayo临床肿瘤学家图非亚哈达德博士一起接受了第二阶段的临床试验资助,以研究脂肪酸合成酶在乳腺癌中的作用和可能的治疗方法。

“在Mayo Clinic,能够处理患者样本和结合团队合作的能力,如临床医生,病理学家,统计学家等看待事物完全不同的科学家,创造了临界质量。” 卢普博士说,“它创造了一个可以前进,思考不同的研究力量。”

位于佛罗里达的部分研究力量正在从另一个角度探索同一个概念。

让肾癌挨饿

“我一直相信答案在肿瘤里,”Mayo Clinic佛罗里达州院所的癌症研究员约翰·科普兰(三世)博士说。

约翰·科普兰(三世)博士

 

科普兰博士的实验室专门从事患者肿瘤组织的遗传分析。使用捐赠的手术和活检组织,实验室对正常组织和癌组织的基因组进行测序,以提出新的治疗方案。在癌组织中高表达但在正常组织中不表达的基因提供了一个关于细胞内出了什么问题的想法,也许可以做些什么来阻止它。 在肾脏的比较中,研究人员测试了前200个过表达基因,以查看哪些促进了肿瘤生长或细胞增殖。 其中,31个显示出最积极的增长,使其成为药物开发的良好目标。

科普兰博士说:“SCD1是这些基因之一。 “我对此一无所知,但正是这些发现过程使我们朝着新的方向前进”

SCD1:硬脂酰辅酶A脱辅基酶-1

基因SCD转化为硬脂酰辅酶A脱氢酶-1SCD1)。 SCD1在脂肪酸合成酶(卢普博士的研究重点)的下游发挥作用,并且是构建脂肪酸的细胞过程的一部分。 正如卢普博士所做的那样,科普兰博士的研究小组在一些侵袭性癌症中寻找SCD1,他们发现SCD基因在大多数情况下是开启的。 基于这些发现,SCD1似乎是一种很好的药物赌注。 SCD1抑制剂已经开发用于其他治疗,如SCD1升高的糖尿病。 那么制药公司有兴趣合作吗?。

不幸的是,他们没有。 科普兰博士没有找到任何公司想要重新激活他们的癌症治疗。 幸运的是,他有另一种选择。

科普兰博士说:“我们说,我们只好自己做。 “我们有能力这么做,因为我们有汤姆考尔菲尔德。”

团队合作

汤姆考尔菲尔德博士是Mayo Clinic的计算化学家。 他与研究人员协商,使用计算药物设计,基于计算的医学化学和结构指导性研究设计新药。

汤姆考尔菲尔德博士

为了开发SCD1抑制剂,考尔菲尔德博士创建了一个计算机程序,可以从数据中学习并预测未来的选择,称为机器学习算法。“

“在计算机图书馆的600万化合物开始,我们还原过滤器然后减少到一组高度可靠的药效,你可把它想象为积木或俄罗斯方块,” 考尔菲尔德博士解释说。“在我们得到一个能在方程组中提供良好物理学的物体之前,我们会产生数百万个不同的碎片。”

考尔菲尔德博士说,这表示与其测试数千种化合物,他们测试了300种左右。

主建造者找到一个匹配

最后,他们想出了一个新的化合物称为“SCD1具体inhibitor-4”,或ssi4。该化合物阻断SCD1基因产生的酶,阻止细胞产生内质网所需的单不饱和脂肪酸。当细胞感受到这种变化时,它开始了受控细胞死亡或细胞凋亡的过程。

“内质网是细胞的一个区域,当细胞受到压力时,它试图保存细胞,”柯普兰博士说。“但是如果压力过大,它实际上会触发这种凋亡途径并杀死细胞。”

目前,ssi4已在细胞培养测试。柯普兰博士说,下一步是利用创新的动物模型寻找与其他药物的抗肿瘤协同作用。

柯普兰博士说:“我们有31个靶点(在肾癌细胞中过度表达)。“我们可以采取不同的组合,看看哪些是最有效的。”

这种能力是敏捷的和提供一种化合物, 协同其他药物的能力是关键,柯普兰博士解释道。

“你和我可能被诊断出患有肾癌,”柯普兰博士说,“但是你的肾癌和我的肾癌有很大的不同,即使是在同一个器官里。”。不同的基因通路可能与个别癌症有关,

这就是为什么病人对治疗有不同的反应。

但是柯普兰博士希望能从他在细胞中看到的东西上获得希望。他说:“我们可以阻止肿瘤的生长并杀死肿瘤细胞。”。

柯普兰博士和卢普博士的新化合物的发现科学的过程,翻译临床试验并希望进入临床医生的手中,这些酶抑制剂可能提供一种遏制癌细胞的新方法,并为患者带来新的希望。

***

 

关于Mayo Clinic研究

Mayo Clinic在其亚利桑那州,佛罗里达州和明尼苏达州的院所以及整个Mayo Clinic健康系统进行基础,翻译,临床和流行病学研究。

患者的需求驱动Mayo Clinic的研究。随着医生对患者进行治疗并寻求推进患者护理的机会,他们与Mayo Clinic科学家和研究团队一起开发新的改进诊断工具,药物,设备,治疗方案等等。

Mayo Clinic独特的协作和团队合作文化,以及广泛的设施和资源,使研究人员能够解开和解决复杂的研究问题。回答这些问题需要一群关心疾病患者的医生,调查疾病分子基础的基础科学家以及研究其对人群影响的流行病学家。

这种紧密集成使得快速为患者带来可靠的诊断和治疗成为可能,并与下一代医生和科学家分享这些知识。

结果?更多的希望。新鲜的答案。改善患者护理。更好的健康。

 

预约门诊

国际患者可以使用在线表格(请点击预约门诊"Request Appointment"键)填表向Mayo医学中心任何院所约诊。来自Mayo医学中心国际医疗部将在三个工作日内对您的预约做出答复。

任何人都可以在Mayo医学中心约诊。在大多数情况下,无需医生转诊即可完成约诊。许多国内患者直接和Mayo医学中心联络和预约门诊。

http://mandarin.mayoclinic.org/appointment/images/request-appointment-chinese.png

 

回到Mayo新闻中心